刘小军医生的科普号

前言免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）具有独特的作用机制和不良反应[1]，深刻改变了恶性肿瘤的治疗现状。ICIs的疗效产生模式明显不同于细胞毒药物和分子靶向药物，除了延迟出现的肿瘤退缩、更持久的生存获益、以及假性进展之外，还有一种特殊的肿瘤进展类型，称为超进展（hyperprogressive disease, HPD)。HPD是一种肿瘤加速生长现象，多见于使用了ICIs的晚期癌症患者，往往伴有严重的生活质量下降和极差的预后（见图 1）。HPD出现对当前ICIs的疗效评价体系提出了新的挑战。近期，一些研究对ICIs所致HPD的发生、临床相关性以及分子机制等进行了富有意义的探索。本文将聚焦ICIs所致HPD领域的研究现状和最新进展。1 HPD的发现在一些头对头比较ICIs和标准化疗的临床试验中，出现了两条生存曲线的“交叉”现象，这些研究包括非小细胞肺癌（NSCLC）的CheckMate 057[2]和CheckMate 227[3]、头颈部鳞癌的CheckMate 141[4]，尿路上皮癌的Keynote 045[5]和IMvigor 211[6]，以及胃癌的Keynote-062研究[7]。接受ICIs的患者早期发生的肿瘤快速进展，被认为是发生这种“交叉”现象的原因所在[8]。Champiat 及其团队[9]基于肿瘤生长比率（tumor growth rate, TGR）和肿瘤生长速率（tumor growth kinetics, TGK）两个指标，首次报道了HPD现象。此后，一系列的研究应用以上方法评估了HPD的发生。1.2 HPD的评估当前，HPD的评估绝大多数以TGR或TGK为基础。TGR的计算以RECIST 1.1标准为基础，计算多个时间点靶病灶最大单径之和的变化，并使用自然对数进行校正而得。TGK的计算与TGR类似，也观察靶病灶最大单径之和的变化情况，但不予对数校正。HPD则被定义为与使用ICIs前相比，首次评估时靶病灶的TGR或TGK > 2[10]。与当前使用的RECIST 1.1标准相比，HPD的评估需要在更早的时间点（基线状态之前4~6周）获得肿瘤负荷的数据，用以第一次TGR的计算。然而，以上HPD的评估方法仅限于肿瘤的靶病灶，而没能考虑到非靶病灶的出现和变化。在实际临床实践中，基线水平之前的CT扫描资料经常难以获得；患者在一线治疗之前没有临床可检测到的肿瘤生长，没有肿瘤最大单径可供计算，无法计算TGR或TGK。因此，有学者将快速进展作为HPD的替代指标。快速进展（fast progression, FP）被定义为治疗开始6周内，靶病灶最大单径增大超过50%（一般意义上的进展为靶病灶最大单径超过30%），或在12周内由于肿瘤进展死亡[11]。另外，至治疗失败时间（time-to-treatment failure, TTF) 短于两个月也被认为是评估HPD的替代指标[12]。然而，如果使用替代指标快速进展，则有可能将假性进展误认为HPD，因为假性进展的肿瘤最大单径也可能超过50%；或者本该是HPD的患者（TGR或TGK > 2），因不能满足快速进展的标准（靶病灶最大单径 > 50%）而遗漏；再者，使用这些替代指标时，无法动态反映ICIs对肿瘤生长的影响。2 HPD的机制探索当前，HPD的发生机制依旧不清。一些研究从不同角度试图阐明HPD发生的内在机制。这些探索性研究对于明确HPD的分子机制具有重要意义。一个包含多种肿瘤的研究表明，鼠双微体（murine double minute homolog-2, MDM2）基因扩增与HPD的发生相关[10]。业已证明，MDM2可抑制P53活性，而IFN-γ可增加MDM2的表达，进一步抑制P53的活性[20]。而Peng W等[21]的研究表明，ICIs可增加肿瘤部位IFN-γ的生成，因此推测IFN-γ-MDM2-P53轴有可能介导了HPD的发生。在一项小鼠模型研究中[22]，感染了结核杆菌的PD-1敲除小鼠产生了超量的IFN-γ，导致了小鼠的死亡。这个研究从另一项角度证实了PD-1阻断和IFN-γ分泌的关系，这个结论仍然缺乏临床研究的佐证。HPD发生前后可能会发生有意义的基因表达改变。一项研究观察了一例肾透明细胞癌和一例食管癌患者，这两例患者在使用ICIs之后发生了HPD，通过分析发生HPD前后分子改变，发现一些抗原处理基因的表达出现了下降，IGF-1、ERK/MAPK和PI3K/AKT通路活性上调，同时发现一些抑癌基因表达缺失，包括TSC2和VHL [23]。如前所述，HPD的发生似乎与放疗相关。研究表明，放疗可通过多种途径导致肿瘤微环境的改变。如放疗可以上调血管内皮生长因子表达，促进肿瘤血管新生和肿瘤生长[24]；其次，放疗也可以上调TGF-β的表达，进而抑制T细胞和DC的活化[25-27]。PD-1阻断导致的其它免疫检查点的上调有助于免疫逃逸的重新出现，加速肿瘤生长[28]。免疫微环境的改变与HPD的发生关系最为密切。IgG型单抗的Fc段与巨噬细胞对应的受体FcγR的结合会引发ADCC效应，并因此消耗巨噬细胞和NK细胞，从而降低细胞免疫水平，促进肿瘤的进展[29]。一项恶性黑色素瘤的体内研究发现，敲除小鼠FcγR可以增强PD-1单抗的抗肿瘤效应，直接证实了FcγR和ICIs的疗效相关性[30]。另一项研究在NSCLC患者探索了Fc/FcR相互作用介导HPD发生的机制。104例发生了HPD的患者肿瘤组织中显示了M2型 PD-L1+巨噬细胞的大量存在，后者通过耗竭PD-1单抗，并分泌IL-10介导HPD的发生[14]。上述两个研究分别从基础和临床角度证实了ICIs诱导肿瘤相关巨噬细胞改变，从而介导HPD发生的内在机制。调节T细胞（Treg）具有高度的免疫抑制作用，在抗肿瘤免疫反应中发挥了负性调节作用。一项研究检测了接受ICI治疗前后的胃癌肿瘤组织，发现HPD患者肿瘤组织的Treg细胞数量增多[31]。 另外一个关于胃癌的体外研究也表明，基因敲除Treg细胞的PD-1，或使用PD-1单抗阻断Treg细胞PD-1与配体的结合，发现Treg细胞的活性增加，肿瘤抑制效应增强[31]。从这些研究得知，PD-1+ Tregs很有可能介导了胃癌HPD的发生（见图2 ）。 3 小结HPD可以发生于几乎所有恶性肿瘤，与特定ICIs药物的种类无关。在临床实践中，HPD、一般意义的疾病进展，以及ICI所特有的假性进展三者的甄别具有重要意义。当前，TGK和TGR是评估HPD的主要指标，快速进展和TTF是HPD的两个替代指标。ICIs所致的HPD的预测依然令临床医生充满疑惑。放射治疗、高龄和较大的肿瘤负荷在一些研究中似乎与HPD的发生相关。ICIs所致HPD的内在机制依旧不清。目前认为，肿瘤驱动基因的异常表达，肿瘤微环境的重塑，免疫细胞亚型的“漂移”，其它免疫检查点通路的代偿性激活等可能参与了HPD的发生。也有学者对是否真正存在HPD，以及HPD与ICIs的关系提出了质疑，认为HPD只是ICIs治疗无效的情况下，肿瘤自然病程的体现，或者认为HPD并非ICIs所特有，其它治疗、甚至未经治疗的肿瘤也可以出现HPD现象[11, 17]。至于生存曲线的“交叉”现象，被认为是化疗药物发挥疗效比ICIs更快（至治疗响应时间短），而不是因为ICIs引发HPD所致[8]。鉴于此，在今后ICIs的前瞻性临床试验中，应该将HPD作为探索性指标加以分析，最终回答这些质疑。总之，HPD是一种全新的肿瘤进展方式，发生机制不清，临床相关性和预测因子有待进一步阐明。当前研究远未能揭开HPD的全貌，亟待未来进一步探索。参考文献（略）

免疫检查点抑制剂（ICI）已成为恶性肿瘤非常重要的治疗手段。T细胞介导的免疫反应包含一系列事件的组合反应，涉及多条兴奋性信号通路和抑制剂信号通路的相互作用，前者引发针对外来抗原的适应性免疫，后者避免了自身免疫的发生。抗原特异性T细胞识别抗原递呈细胞递呈的抗原和MHC复合物之后，相继经历初始的克隆选择阶段、启动阶段和激活阶段。另外，对于T细胞的完全激活效应，T细胞和抗原递呈细胞两者协同刺激分子的相互作用必不可少。T细胞激活和增殖之后，可以顺着化学因子介导的浓度梯度到达特定部位。效应T细胞在识别相同抗原之后，可释放γ -干扰素（IFN-γ）和其它细胞因子，引发细胞毒效应和抗肿瘤效应。肿瘤细胞被清除后，记忆性T细胞得以形成，并保持静默状态，直至相同抗原重新暴露。在生理状态下，免疫检查点在T细胞激活引发的炎症反应中发挥负性调控作用。很多恶性肿瘤通过上述机制避免免疫杀伤，而免疫检查点的抗体则可以阻断这种负性效应，发挥抗肿瘤效应。当前，共有七个ICI经过美国批准上市，包括一个细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4单抗(伊匹木单抗), 三个程序性死亡分子（PD-1）单抗(纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和 Cemiplimab), 以及三个程序性死亡配体-1（PD-L1）单抗 (阿替利珠单抗、德瓦鲁单抗、Avelumab)。肿瘤免疫治疗历史上一个非常重要的里程碑在于肿瘤缓解率的提高往往可以转化为生存期的延长。与之相对应，一些免疫新药临床试验的生长曲线出现了“长拖尾”效应。然而，ICI治疗恶性肿瘤真正能够获得缓解的比例并不高。肿瘤突变负荷、微卫星状态、PD-L1的表达水平及肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的水平均可影响ICI的疗效。如今，肿瘤免疫治疗领域的巨大挑战正是来自于ICI复杂的耐药机制，以及针对不同耐药机制的克服策略。根据ICI耐药发生的时机，可以分为原发性耐药和获得性耐药，前者指使用免疫检查点抑制剂之后从未出现缓解的情况，后者指初始缓解之后出现的肿瘤进展现象。免疫新药的耐药现象也可以分为内源性耐药和外源性耐药。内源性耐药指源自肿瘤细胞本身的改变引起的耐药，如免疫识别过程改变、细胞信号通路改变、基因表达改变、DNA损伤修复反应等；外源性耐药指外界因素影响了T细胞激活的所有过程。以下分述各种耐药机制的研究进展和克服策略。当前克服ICI耐药的研究尚处于初始水平，无法达到针对不同机制，一一对应、各自攻破的的高度。联合治疗策略有助于提高肿瘤组织免疫原性，提高DC抗原递呈能力，改善CTL细胞的细胞毒作用，减轻T细胞耗竭发生，降低或延缓耐药发生。以下从临床角度分别叙述克服ICI耐药的研究进展。1 “双免”疗法两种不同机制ICI的联合使用有助于克服耐药，提高疗效。在恶性黑色素瘤的研究中，“双免”联合优于单一药物[44]。抗CTLA-4和抗PD-1治疗两者发挥作用的时相不同。抗CTLA-4 单抗在T细胞启动阶段发挥作用，而抗PD-1 抗体则在效应阶段的后期重新激活T细胞，发挥作用。另外，抗CTLA-4 单抗有助于清除肿瘤微环境中的Treg，扩展肿瘤抗原识别范围，增强CTL介导的抗肿瘤效应[45]。2 与化放疗联合传统的抗肿瘤手段化疗和放疗亦具有重要的免疫调节作用。联合化疗和放疗是克服ICI耐药的重要策略。化疗可以杀灭或损伤肿瘤细胞，增加肿瘤抗原释放，有助于提高肿瘤对ICI治疗的敏感性；化疗有助于清除骨髓来源巨噬细胞、Treg和肿瘤相关巨噬细胞，三者是非常重要的免疫抑制细胞[46]。如在结肠癌肿瘤模型研究发现，环磷酰胺可以清除Treg，并和ICI产生协同抗肿瘤效应；阿霉素可清除骨髓来源巨噬细胞，增加ICI在乳腺癌的疗效；胶质母细胞瘤的研究也发现，清除免疫微环境之中的免疫抑制细胞，有助于提高ICI的抗肿瘤效应。化疗药物也可促进T辅助细胞Th1/Th2的转变，增强CTL的活力。在肺癌临床领域，ICI联合化疗取得了不俗的成绩，帕博利珠单抗联合化疗都优于当前的标准治疗方案[47, 48]。放射治疗联合免疫治疗也具有广阔的应用前景，是未来抗肿瘤治疗研究热点所在。放射治疗也可促进肿瘤抗原释放，提高肿瘤微环境的炎症反应水平，有利于ICI发挥作用。放疗有助于DC的活化，增加炎性因子的释放，促进TIL向肿瘤组织趋化[49]。放疗引起的肿瘤细胞损伤促使局部肿瘤抗原的释放，发挥“原位疫苗”或“个体化疫苗”的功效[50]。局部肿瘤回缩引起的全身抗肿瘤免疫反应称为“远隔效应”，具有重要的意义，值得深入研究。放疗与免疫治疗的联合存在多种模式，例如序贯抑或同步，也包括不同的治疗时机和剂量分割方式等[51]。一些临床试验正在探索放疗联合ICI治疗晚期恶性肿瘤的疗效[52]。3 与肿瘤治疗疫苗联合肿瘤治疗疫苗，如DC疫苗和多肽疫苗，可以促进抗原递呈反应和T细胞免疫反应的启动，有助于将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤，延缓和克服耐药[53]。肿瘤治疗疫苗的研发是实现个体化免疫治疗的重要途径。NY-ESO-1疫苗在一小部分患者中尚可巩固免疫记忆[54]。未来肿瘤治疗疫苗成功研发取决于更多泛肿瘤抗原的发现和鉴定。4 与共刺激分子类似物或拮抗剂联合T细胞和抗原递呈细胞表明的共刺激分子有促免疫和抑制免疫之分。ICI联合促免疫的共刺激分子类似物，有助于放大抗肿瘤免疫反应，克服ICI耐药发生。这些分子如ICOS (诱导性T细胞共刺激分子), OX40（CD134）、CD28、TNFRSF9 (4-1BB 受体或 CD137) 、糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白等。一些共刺激分子还可促进CD8+T细胞的增殖和抗肿瘤免疫效应，抑制Treg的抑制效应[55]。另外一些共刺激分子，如TIM-3、TIGIT及LAG-3等，可发挥抑制抗肿瘤免疫反应的作用。靶向这些抑制性共刺激分子的新型ICI，有助于避免T细胞耗竭[56]。ICI联合共刺激分子类似物或抑制剂具有广阔的转化前景。5 与分子靶向药物联合ICI联合各种不同作用机制的分子靶向药物，有助于提高疗效，延缓和克服耐药。例如，VEGF不仅介导肿瘤血管新生，也可抑制DC成熟，减弱T细胞的浸润，发挥免疫抑制效应，VEGF抑制剂贝伐珠单抗则具有重要的免疫正向调节作用。ICI和抗血管生成治疗的联合具有坚实的理论基础和广阔的应用前景[57]。针对原发性肝癌的研究体现了这种组合的巨大潜力。ICI联合BRAF抑制剂、MEK抑制剂及EGFR抑制剂也取得了协同抗肿瘤效应。新近研究显示，一些信号通路异常活化与ICI耐药相关，如PI3K-AKT-mTOR通路、HIF通路、JAK/STAT通路和 Wnt/β-catenin信号通路等。表观修饰可以改变免疫调节相关基因的表达水平，影响抗原处理和提呈过程，介导免疫逃逸反应。去甲基化制剂可使一些免疫相关基因重新表达，具有一定的抗肿瘤治疗价值，特别适合用于联合ICI[58]。ICI联合TGF-β抑制剂、IDO抑制剂和巨噬细胞抑制剂，有利于逆转抑制性免疫微环境，延缓耐药发生。 此外，联合溶瘤病毒、过继性自体细胞回输等，也具有重要的理论意义，部分组合正在进行临床前水平的探索[59]。6 粪便细菌移植技术肠道菌群也可作为辅助手段选择用于和ICI的联合治疗。目前已知饮食可以影响肠道菌群的组成，纤维素的摄取可以提高宿主免疫反应水平，增加ICI的疗效。一些益生菌可以重塑肠道菌群，被用于和ICI的联合治疗。研究表明，粪便细菌移植有望克服裸鼠肿瘤对ICI的耐药[60]。一个Ⅰ期临床试验以对ICI耐药的胃肠道肿瘤为研究对象，拟探索粪便活菌移植对再次跨线使用ICI的增效作用（NCT04130763）。小结本文讨论了ICI引起耐药的可能机制和逆转策略。ICI有可能在小部分患者获得持久的临床疗效。为了减少耐药，多种治疗策略的联合有助于减少或延缓耐药发生。分子标志物检测对于预测ICI的疗效至关重要。当前使用的疗效标志物主要包括PD-L1表达、TMB、TIL及MSI-H等。然而，由于抗肿瘤免疫反应的复杂性，以及肿瘤存在的巨大异质性，疗效的预测和标志物的筛选依旧困难重重，面临较大的挑战性。全基因组测序和表观遗传分析有助于更好地选择优势人群，进行个体化的精准治疗。另外，治疗前后肿瘤组织和外周血的检测有利于发现有价值的靶标。免疫反应的全过程都可以介导抗肿瘤效应的逃逸。影响ICI疗效和耐药的主要因素既包括宿主免疫组分特征，也包括肿瘤本身的特征以及外部因素的影响，如微生物组。免疫新药耐药的发生机制尚不明确。肿瘤免疫原性的改变、免疫微环境的改变、免疫识别和结合过程的异常改变，以及癌细胞信号通路改变等，都不同程度参与ICI耐药的发生。ICI耐药的逆转研究目前尚处在初级阶段。一些研究表明，增加肿瘤组织免疫原性，促进T细胞启动免疫反应，克服T细胞耗竭，改善肿瘤组织微环境，增加T细胞向肿瘤组织的趋化，调节肠道菌群的组成等，有助于ICI耐药的克服。充分利用不同治疗策略之间的协同效应，进行联合治疗，是当前降低或延缓ICI耐药的可行举措。临床实践中，可以考虑将免疫新药和其它治疗策略进行联合，包括化疗、放疗、各种分子靶向药物、巨噬细胞抑制剂、细胞因子抑制剂、病毒疗法及肿瘤疫苗等。探索肠道菌群对ICI疗效影响的临床研究正在进行当中。相信随着恶性肿瘤的免疫治疗及耐药机制探索的不断深入，未来越来越多的患者将会从免疫治疗中获益。 参考文献（略）

如果你隐约但确定地“知道”，美国肥胖流行的原因是脂肪，那么，很多人跟你的想法一样。但是，你错了。时报专栏作家戴维·莱昂哈特(David Leonhardt)在我们的戒糖指南中写道，制糖业进行了长达数十年的宣传，让消费者相信，美国超重问题的罪魁祸首是脂肪，而非糖。但莱昂哈特写道，简单碳水化合物——尤其是糖——是现代饮食中真正的罪魁祸首，是“糖尿病和肥胖流行”的成因。戒糖没有想象的那么难，首先要从评估我们的一些最基本的习惯开始。如欲获得更多指导，请阅读我们的完整指南，这里介绍四个从今天起开始戒糖的简单方法。停止饮用汽水这是显而易见的。美国人饮食中约47%的添加糖来自甜味饮料，而且它们基本上都是毫无营养的卡路里输送载体。一瓶16盎司的可乐中含52克糖，高于每日摄入量的上限。如果你是为了摄取咖啡因而饮用碳酸饮料，那就换成茶或咖啡。如果是因为碳酸化，或者是为了享受罐装饮料的便捷，那么，你可以试着改喝气泡水，比如La Croix（我个人的最爱——试试椰子味的！）留意你的早餐许多被标榜为“健康”或“天然”的早餐食品中悄悄加入了糖。例如，调味酸奶中含有大量糖，而果汁也很容易让你无意中摄入大量糖。莱昂哈特建议，早餐时，尽量多吃含有少量糖或不含糖的谷物食品，比如Cheerios麦圈、原味燕麦片、面包和自制谷麦。如果你想完全不吃谷物，那么，最好的选择包括炒蛋或煎蛋、整只水果、原味酸奶和坚果。如果你想获得更多早餐食谱，可以查看Whole30的这些早餐食谱。它们更极端，完全不使用糖以及其他一些成分（鄙人最爱的速效减肥餐）。检查酱汁莱昂哈特写道，和早餐食品一样，食品生产商在酱料和调味品中添加的糖分比你想象的要多。例如，亨氏番茄酱的四种主要配料中有两种是甜味剂。看一下酱料上的标签，看看糖含量有多高，注意其他名称的糖，比如高果糖玉米糖浆。不靠糖来调味的酱料包括Maille牌第戎芥末酱、Gulden’s牌辣酱、French’s牌黄芥末酱、Prego牌海员调味汁，以及Newman’s Own牌经典油醋沙拉汁。尝试饮食重置莱昂哈特对糖的思考始于他戒糖整整一个月后——他在本栏目写过这段经历。几年前第一次尝试Whole30节食法时，我也有过类似的经历（我在本栏目写过这个故事），我们不知不觉中摄入的糖量真的令人震惊。如果坚持一个月听起来太难实现，那就试试这样：下次去杂货店购物时，停下来看看你买的每一样东西的成分标签。注意那些用来掩饰糖类的关键词，比如葡萄糖、果糖、蔗糖、龙舌兰糖浆和浓缩甘蔗汁，算一下你不知不觉中摄入了多少糖。

项令人惊讶的新研究发现，长时间静坐可能会伤害你的心脏。研究发现，坐的时间越长，就越有可能出现心肌受损的迹象。我们现在都听说，连续几小时坐着是不健康的——即使偶尔也锻炼一下。每天坐9个或10个小时以上的

对大多数人来说，狗已经不再屈居狗窝了。据行会组织美国宠物用品协会(American Pet Products Association)称，将近60%的养狗人士表示他们视宠物为自己的孩子或家庭的一员。并且许多人会让自己的狗蜷在主人床上睡觉，往往还会睡在主人身边。但和你的狗睡在同一张床上是个好主意吗？它们是否会扰乱我们的睡眠？根据最近的一项研究，不存在这个问题。菲尼克斯梅奥诊所(Mayo Clinic)的研究人员对40只与主人一起睡在卧室里的狗做了研究（全部为成年犬）。这些主人总体都有着良好的睡眠，没有已知的睡眠失调症。犬只们会佩戴一个安装在项圈上的FITBARK运动跟踪器，可记录动物是在休息、睡眠还是活跃、玩耍。主人则佩戴可记录人类活动并检测他们是否在熟睡的Actiwatch2运动监控器。两种监控器每分钟都会发送活动样例，与此同时，人类还会写睡眠日记。经过七天的测试，研究人员发现，让狗睡在卧室，人和狗都能睡得不错。人类的睡眠效率，也就是床上时间里处于睡眠状态的占比，是81%，犬只的睡眠效率为85%。水平超过80%通常会被认为令人满意。当宠物不在床上睡觉时，主人的睡眠稍好；而狗狗不论是在床上还是在卧室的其他地方，睡眠都一样。该研究的资深作者、梅奥诊所睡眠医学中心(Center for Sleep Medicine)的精神病专家兼睡眠医学专家洛伊丝·E·克拉恩(Lois E. Krahn)博士表示，“这打破了不应该让狗睡在卧室、应该睡在别的地方的说法”。她6岁的金毛猎犬菲比(Phoebe)经常睡在卧室的地板上——在寒冷的月份里，菲比和她以及丈夫一起睡在床上。她说，狗和人都睡得很好。在2015年的一项较早的研究中，克拉恩和同事们询问梅奥诊所睡眠诊所的一些患者是否拥有狗、猫或其他宠物。约半数的患者拥有这类宠物，许多病人拥有一只以上宠物。41%的患者表示，他们认为宠物对睡眠没有干扰，甚至有利于睡眠，另有20%的患者认为宠物对睡眠有干扰。克拉恩表示，那项研究采取的是自我报告的形式，“我们不能完全相信人们能提供准确的报告，他们甚至不能准确地观察自己对宠物的感受”，“这有点像父母对孩子的感觉。我想获得客观数据”。所以，前不久，他们进行了跟踪研究，使用活动监视器来获取客观数据。费城的宾夕法尼亚州兽医研究中心(Penn Vet)的兽医兼动物行为学主任卡洛·西拉库萨博士(Carlo Siracusa)表示，宠物在哪里睡觉“取决于动物的性情”，“有些狗对外界刺激的反应比较强烈。所以，如果狗睡在床上，主人一翻身，无意中踢到了狗，有些狗会被吓到，因为恐惧而做出反应”——咆哮或吠叫，吵醒睡眠者。也有些狗一点都不受影响。“如果没出现什么问题，主人乐意让宠物在卧室里睡，或者在床上睡，我觉得没什么问题。”他还表示，和人类睡在同一个房间或同一张床上并不会让狗觉得自己很了不起。“狗知道自己与人类的关系与它们与其他狗的关系不一样，它们调节自己与家中人类的互动，并不是为了建立等级关系，”他说。有些狗并不适合待在卧室，比如非常年轻或年老的宠物，可能无法安睡一整晚，或是生病的宠物、活跃的宠物，它们在受到惊吓或突然醒来时可能会带有攻击性。此外，西拉库萨表示，如果家里新添了宝宝并且将和父母睡同一间房，可能卧室就不再是一个适合让宠物睡觉的好地方了——他说那并不是出于担心宠物会使婴儿窒息，而是因为那么多人和毛茸茸的身体挤在一个屋子里，空间可能是个问题。如果宠物已经睡在了你的床上或卧室里，并且影响了你的睡眠，你可以一步步地把宠物从卧室中转移出去。西拉库萨说，最好是循序渐进的转移，而不是突然就把宠物踢下床或丢出卧室。这可能意味着，首先要让狗离开床，转移到卧室内其他舒适的地方，然后才把宠物移到门边。关键是要为宠物创造一个相似的睡眠体验。他说，狗可能会被人的床铺吸引，尤其是当它们的位置较高时，“因为它们会感到舒服，并且在战略上处于有利位置”，能让它们观察到周围的环境。创造一个同样具有战略性的位置，有可能意味着也需要有高度，或者有能让狗钻进去的被褥，或者靠近暖气片，模拟出人类在床上的温度。有些狗从来不想和主人一起睡觉，尤其是当他们的主人晚上会打鼾或者会经常动来动去的时候。“狗睡觉的时候想要一个安全的空间，不想被打扰，”就和人一样，他说。要为新来的狗找好睡觉的地方可能会费些时间。当娜塔莉·哈斯廷斯(Natalie Hastings)和丈夫把这条70磅重的斗牛拳师混血犬米奇(Mikey)领养回家时，他们一开始曾试过让它睡在床上，但它动静太多，他们便把它移到了沙发上。但等到米奇对这个家更加适应，晚上睡得更加安稳的时候，就不再这样了。每当丈夫出差，它就会和哈斯廷斯夫人一起在床上睡觉。哈斯廷斯夫人说，它现在一直在床上睡了，能帮她更快入睡。“我很难平静下来，而它的呼吸又很有节奏感，”她这样评价米奇。“和白噪音差不多。并且它真的很暖和。”克拉恩说，她下一步会对更多的犬只及其主人进行研究，并观察床上有一个人或两个人是否会有差别。她还想对猫做一个类似研究，尽管两者显然是完全不同的动物。除了菲比之外，她还有一只4岁的猫——奥利弗(Oliver)。它可以在全家除了卧室以外的任何地方睡觉，因为“这只猫会到处溜达、抓挠、喵喵叫，”她说。大多数的狗可以被驯化，但“我认为猫会做自己想做的事情。如果它们半夜饿了，它们并不介意”吵醒你，她说。猫咪奥利弗拒绝置评。

大家都常惧怕癌症，而且有着充分的理由。跟其他那些杀死我们的东西不一样，癌症仿佛总是从天而降。不过，有越来越多的证据表明，癌症或许也可以预防。不幸的是，这一发现引发的恐惧，和它驱除的一样多。作为一名医生，我遇到的很多人相信，美国人的单一最大死因——心脏病——在很大程度上是可控的。毕竟，如果吃得更健康，多做运动，并停止吸烟，大多数心脏病人的情况会好转。但一个事实被忽略了，人们无法改变诱发心脏病的许多风险因素，比如年龄、种族和家族基因。对于癌症，人们似乎往往并不这样看，而是认为自己无法控制它。一项于2015年1月发表在《科学》杂志(Science)上的研究，似乎为这种观点提供了支撑。它试图解释，为什么相比之下，某些组织更容易发展出癌症。文中发现，细胞在一生当中的分裂次数与罹患癌症的风险之间存在很强的相关性。换句话说，该研究认为，DNA复制次数越多，出问题的可能性就越大。有人据此认为，带来癌症的主要是“坏运气”，远超其他一些人为可控的因素。不幸的是，这个简单的解释并非该研究真正表明的东西。举例来说，肺部细胞很少分裂，但肺癌在癌症中占有很大的比重。胃肠道的细胞时时都在分裂，那里生癌的几率却要小得多。有些癌症，比如黑色素瘤，被发现属于受内在因素影响更大的一类癌症（也就是我们无法控制的那种）；与此同时我们也清楚地知道，一些外在因素，比如阳光暴晒，是它的一大诱因。此外，该研究更为关注的是，一类组织与另一类组织相比，生癌的相对风险有多大。而我们真正关心的是，通过改变自己的行为，我们可以在多大程度上降低罹患癌症的风险。发表在《自然》杂志(Nature)上的一项更为近期的研究称，我们能做的事其实很多。许多研究表明，环境风险因素及风险暴露会大大促进许多种癌症的发生。节食与大肠癌有关。酒精和烟草与食道癌有关。人乳头瘤病毒(HPV)与宫颈癌有关。丙型肝炎与肝癌有关。只要不是与世隔绝的人应该都知道，吸烟会导致肺癌，日晒过多可能会导致皮肤癌。通过使用精密的建模技术，研究人员提出，罹患癌症的终生风险有不到30%由内在因素导致，或说“坏运气”。其他的都属于你可以改变的东西。最近，在《美国医学会期刊·肿瘤学》(JAMA Oncology)上发表的论文显示，研究者试图量化健康的生活方式可以如何实质性地改变罹患癌症的风险。他们找出了四个经常被指出与疾病预防有关的因素：抽烟、喝酒、肥胖和运动。他们把在这四个方面保持健康水平的人列为“低风险”人群，然后把他们患癌症的风险与不在此列的人作比较。其中包括被追踪和研究了很长时间的两组人，即护士健康研究(Nurses’ Health Study)和医药卫生从业人员随访研究(Health Professionals Follow-up Study)的参与者，还参考了全美的癌症数据。总共有将近9万名女性和逾4.6万名男性参与者，其中16531名女性和11731名男性属于低风险人群。研究人员计算了每种癌症的人群归因风险——即当初如果采取低风险行为模式，或许本可以避免患上癌症的病人的比例。当初如果秉承健康的生活方式，大约82%的女性肺癌病人和78%的男性肺癌病人或许可以避免患上这种疾病。大约29%的女性和20%的男性或许本可以避免罹患结直肠癌。大约30%的男性和30%的女性或许本可以避免罹患胰腺癌。原本或许可以避免患上乳腺癌的病人比例要低得多，只有4%。不过，总体而言，大约25%的女性癌症病人和大约33%的男性癌症病人或许本可以把癌症拒之门外。此外，所有死于癌症的人中，大约有一半或许本可以避免这种结局。没有哪项研究是完美的，该研究也不例外。这些参与者均为医护专业人员，而且大多数都是白人，这和人口的整体结构有所不同。但与全国数据比对显示，如果这有什么影响的话，那就是：上述结论或许低估了通过采取健康的行为模式预防癌症的成功率。我们在谈论癌症“登月计划”这一极有何能耗费数十亿美元资金，但却可能一无所获的项目之际，有必要考虑一下——在许多情况下——预防不仅仅是最便宜的解决方案，而且是最有效的。人们只要改变自己的行为方式，就有可能永远把癌症拒之门外。这样做还有附带的好处：可以让其他许多领域的健康问题得到预防。对这些预防工作的投资或许没有那么令人振奋，但却可能带来更大的回报。

这项初步研究发现，手机辐射似乎增加了雄鼠患上脑部和心脏肿瘤的风险。但有很多需要解释的地方，而且有些专家并不认同这项研究。谁进行了这项研究？他们可信吗？这项研究是美国国家毒物管理局(National T

健康GRETCHEN REYNOLDS2016年4月28日iStock 对我们很多人来说，关于锻炼最迫切的问题是：我最少需要锻炼多长时间？关于间歇性训练的一项复杂的新研究表明，你只需要锻炼很短很短的时间。实际上，在这项新实验中，60秒钟的高强度运动被证明和45分钟的中等强度锻炼在改善健康状况和身体机能方面的作用是一样的。我再重复一遍这项发现：一分钟高强度锻炼的生理效果与45分钟温和运动的效果是一样的。我撰写关于高强度间歇性训练潜在益处的文章已经有一段时间了。这种锻炼包括非常费力的短时爆发性运动——比如冲刺——随后进行慢跑等轻度运动或休息，然后再冲刺，再休息，如此循环。运动员们依靠间歇性训练来提高速度，增强力量，不过通常是作为内容更丰富的每周训练项目的一部分——后者还包括时间较长、强度较低的锻炼，比如长跑。但是在过去几年里，运动科学家们以及其他很多人对只进行间歇性训练、完全抛弃长时间锻炼的想法产生了兴趣。这种方法的诱惑很明显。间歇性训练的时间可以很短，适合任何感觉自己永远没有足够时间锻炼的人。 之前，我写过很多关于不同间歇性训练项目的文章，从单次10分钟强力训练到七分钟、六分钟、四分钟，甚至时间更短的强力训练。每个项目都有科学依据。但是由于时间和资金限制，大部分关于间歇性训练的研究都有局限性，比如没有对照组，实验时间短，只研究对改善健康或身体机能的作用，而不是同时研究对这两者的作用。所以，这些强度很大的短时锻炼能否真的与传统耐力型锻炼相媲美等基本问题依然没有答案。 所以，前不久，安大略省汉密尔顿麦克马斯特大学(McMaster University)的科学家们决定对超短时长锻炼和标准时长锻炼进行比较，它很可能是迄今为止从科学角度来说最严谨的比较。他们之前进行过很多关于间歇性训练的研究。他们招募了25名体型不佳的年轻男子，测量他们当时的有氧适能以及用胰岛素调节血糖的身体机能——后者是反映整体健康水平的标志。科学家们还对这些男人的肌肉进行活检，以检测他们的肌肉在细胞层次的功能。然后，科学家们随机把这些男人分成三组（科学家们计划在随后的实验中以女性为研究对象）。有一组被要求对当时的锻炼状态不做任何改变，他们当时实际上没有任何日常锻炼；他们是对照组。第二组开始进行典型的耐力型锻炼，包括在实验室的固定自行车上以中速骑45分钟，外加两分钟热身和三分钟放松。最后一组被安排进行间歇性训练，采用最简短但已显示出效果的锻炼方式。具体来讲，志愿者们在固定自行车上热身两分钟，以最快速度骑20秒；然后以非常慢的速度骑两分钟，再全力冲刺20秒；慢骑两分钟以恢复体力；最后再全力冲刺20秒；放松三分钟。整个过程持续10分钟，其中只有一分钟是高强度的。两组进行锻炼的志愿者每周完成三次训练，持续12周——之前的大部分间歇性训练研究的实验时间是六周左右。实验结束时，耐力组骑了27个小时，间歇组骑了六个小时，其中只有36分钟是高强度的。该研究发表在《科学公共图书馆·综合》期刊(PLOS One)上。 但是，当科学家们重新检测这些男性的有氧适能、肌肉和血糖控制能力时，他们发现，不管是完成长时间耐力锻炼还是短时间歇性高强度训练，对健康的益处是完全相同的。这两组人的耐力都提高了近20%，胰岛素耐受性也极大提高，某些肌肉显微组织的数量明显增多，功能明显提高——肌肉显微组织与身体活力和耗氧量相关。对照组在健康和身体机能方面没有明显变化。这些结果归纳来说就是，三个月的稳定耐力锻炼或间歇性锻炼都能明显改善身体机能和健康状况，而且改善程度几乎是一样的。不过，其中任何一种都不比另一种更优越，除了其中一种时间更短——而且是短很多。 这个因素是否足以让某些目前进行温和运动或完全不运动的人开始把间歇性训练作为唯一的锻炼方式？“这取决于你的个人情况和运动目的，”主持这项新研究的麦克马斯特大学运动学教授马丁·吉巴拉(Martin Gibala)说。“如果你是精英运动员，那么把耐力型训练和间歇性训练都加入整体锻炼计划中无疑能最大程度地提高运动表现。但是如果你只是想改善健康状况和身体机能，而且没有45分钟或一个小时的锻炼时间，比如我这样的，那么我们的数据表明，哪怕只进行一分钟的高强度锻炼也能让你大有收获。”翻译：王相宜

哈佛大学公共卫生学院(Harvard T. H. Chan School of Public Health)的营养与流行病学教授胡丙长(Frank B. Hu)博士告诉我，“对饮食建议的过度简化导致了

脂肪肝真的可以逆转吗？健康ANAHAD O'CONNOR2016年1月4日Getty Images答：简单的回答是：“是的”。在美国，每五名成年人中就有一人患有非酒精性脂肪肝，这种疾病与肥胖的流行密切相关。目前尚没有治疗的药物，因此大多数临床医师建议患者注重改变生活方式，譬如通过节食和锻炼来减轻体重，以改善预后。脂肪肝如果不能得到控制，就会导致肝脏衰竭。美国肝病研究学会(American Association for the Study of Liver Diseases)在关于脂肪肝的指南中指出，患者需要减掉约3%到5%的体重才能减轻脂肪肝的程度。该学会还称，要想改善肝脏炎症等较为严重的症状，则需要减重更多——达体重的10%左右。长久以来，临床医生一直建议脂肪肝患者减肥，他们猜测这会对病情大有帮助。但直到最近才开始有研究证实减肥的效果有多强大，约翰斯·霍普金斯医学院(Johns Hopkins School of Medicine)的肝脏病学家、助理教授艾米·基姆(Amy Kim)博士说道。8月发表在《胃肠病学》杂志(Gastroenterology)的一项研究中，科学家们招募了293名患者，并研究了他们在执行锻炼和节食方案一年后的变化。所有患者均患有晚期脂肪肝，肝脏伤痕累累，还存在炎症，这种情况称为非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)。作者们报告，在体重至少减轻10%的患者中，“90%出现NASH缓解，45%出现肝纤维化逆转”或瘢痕形成。“在临床中，我们总是说要患者减肥，”基姆博士说。“这项大型前瞻性试验证实了这一理论。”她又补充道：“减肥越多，改善越大。”